Quốc lộ 22 bắt đầu tại ngã tư An Sương, quận 12, đi qua các huyện Hóc Môn, Củ Chi (Thành phố Hồ Chí Minh), Trảng Bàng, Gò Dầu (tỉnh Tây Ninh), và kết thúc tại cửa khẩu Mộc Bài, xã Lợi Thuận, huyện Bến Cầu (tỉnh Tây Ninh).

Tại thị trấn Gò Dầu, huyện Gò Dầu, quốc lộ 22B tách ra từ quốc lộ 22 để đi lên Cửa khẩu Xa Mát, biên giới Campuchia.

Quốc lộ 22 nối liền với quốc lộ 1 của Campuchia. Từ Mộc Bài đến Phnom Penh dài 170 km. 

Độ dài một số tuyến đường:

• Thuộc Thành phố Hồ Chí Minh: 30,7 km
• Thuộc tỉnh Tây Ninh: 28 km
• Gò Dầu – Mộc Bài: 8 km

Việc đầu tư nâng cấp giúp cải thiện năng lực vận chuyển hàng hóa từ các tỉnh miền Đông, Tây Nam Bộ và từ TP HCM đi Tây Ninh, qua cửa khẩu quốc tế Mộc Bài sang Campuchia và các nước khu vực ASEAN.